在过去十年中，一种新型的抗癌疗法---免疫疗法---取得了巨大的成功，这是一种通过激活人体自身免疫系统来攻击癌细胞的疗法。其中的一种免疫疗法称为嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T细胞）免疫疗法，已经在某些癌症病人身上取得了喜人的疗效，而两种CAR-T细胞免疫疗法（Kymriah和Yescarta）已经被美国FDA批准用于治疗急性成淋巴细胞性白血病和大B细胞淋巴瘤。尽管取得了如此巨大的成功，但是科学家们仍然没有*搞清楚CAR-T细胞发挥功能的机制。如今，在一项新的研究中，来自美国莫菲特癌症研究中心的研究人员解决了这个问题，并阐明了CAR T细胞发挥作用的具体机制

CAR-T细胞免疫疗法是一种*的免疫疗法：首先收集和分离患者血液中的T细胞，在实验室中对分离后的T细胞进行仅修饰，从而给它们添加一种CAR的特殊受体用于识别癌细胞。这些经过基因修饰的T细胞会在体外进行培养和增殖，后被灌注回相同的患者体内。

对T细胞中进行基因修饰已经被多个课题组加以优化以让它们发挥的抗癌免疫反应。其中一个被插入到T细胞中的基因是T细胞受体（CD3ζ）的一部分，此外还包括其他的共刺激分子，的第三代CAR包括了多个共刺激分子受体。但是一些研究表明嵌入多个共刺激分子受体并没有让第三代CAR-T细胞的疗效增强。此外，其它的基因修饰则聚焦于CAR受体的结构设计，比如将CAR受体结合在细胞表面上的区域。但是迄今为止，人们都还不清楚这些不同的基因修饰和结构设计会对生物学信号及T细胞反应产生怎样的影响。

考虑到CAR-T细胞免疫疗法的应用越来越广泛，这些研究人员认为理解这些疗法在病人体内发挥作用的具体机制至关重要。为了更好地理解CAR-T细胞如何发挥效应，他们使用了一系列基于蛋白组学的手段去比较靶向癌细胞上相同分子但是胞内设计和抗癌活性不同的CAR-T细胞。他们发现第二代和第三代CAR受体可以结合一系列分子，其中的一些分子甚至具有相反的功能。重要的是，只有第二代CAR受体能够刺激类似于自然版本的CD3ζ的表达。他们发现第二代CAR受体的这个活性依赖于胞内区域的结构设计，而与共刺激分子受体或者结合区域的结构无关。此外，通过详细的磷酸蛋白组学分析，他们发现与第三代CAR受体相比，第二代CAR受体能够更有效地激活下游信号分子。

这些结果表明第二代CAR受体可以激活其它来源的CD3信号，这也许导致了更强烈的信号和更有效的抗癌效应。通过系统分析与CAR受体相互作用的信号蛋白及不同CAR受体结构激活的信号通路，这些研究人员能够提供新工具用于开发功能更可控的新CAR受体。