调节性T细胞如何调控中枢神经系统自体免疫反应
时间：2021-05-10 阅读：321
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表达CD4，Foxp3的调节性T（Treg）细胞是自身免疫性疾病的主要调节剂。但是，Treg细胞介导的组织特异性自身免疫抑制的时空特性目前仍没有得到清楚的揭示。在最近发表在《PNAS》杂志上的一项研究中，来自法国索邦大学的Benoît L. Salomon团队通过研究多发性硬化（EAE）发生期间Treg细胞中肿瘤坏死因子受体2（TNFR2）信号传导的作用，对此作出了进一步揭示。作者发现表达TNFR2的Treg细胞对于抑制EAE高峰期疾病严重程度至关重要，但对疾病发作起始阶段的淋巴组织中的T细胞启动没有影响。从机制上讲，TNFR2信号传导可维持功能性Treg细胞，使其持续表达CTLA-4和Blimp-1，从而可主动抑制发炎的中枢神经系统中的病原性T细胞的扩增。通过用TNF和TNFR2激动剂和拮抗剂对EAE小鼠进行治疗，进一步证实了Treg细胞在关键阶段的调节性作用。
首先，作者构建并且培育了 Foxp3- CreTnfrsf1b fl （cKO）小鼠，cKO小鼠 Treg细胞中的TNFR2被特异性敲除。通过诱导EAE的发生，作者发现TNFR2的敲除会显著影响Treg细胞的稳态以及导致EAE进一步的严重化。
（图1，Treg细胞中TNFR2缺陷会加重EAE疾病严重程度）
进一步，作者构建了诱导突变小鼠Foxp3Cre-ERT2Tnfrsf1bfl (icKO)，该小鼠在经历他莫昔芬诱导后会发生TNFSFR2的敲除。作者首先对野生型以及icKO小鼠进行了EAE诱导，在第7-14天时加入了他莫昔芬诱导。之后，作者对野生型以及icKO小鼠CNS区域的Treg数量以及基因表达情况进行了研究。结果显示，尽管icKO以及野生型小鼠的CNS区域中Treg细胞数量没有明显差异，但突变体小鼠中Treg细胞CTLA-4以及Blimp-1的表达水平则受到了明显下调，其激活水平也受到了明显的影响。
（图2，TNFR2缺陷影响Treg细胞的基因表达以及活性）
之后，作者对小鼠EAE诱导后大脑中的常规T细胞（Tconv）的激活状态进行了分析，结果显示：Treg细胞中TNFR2的缺陷会提高Tconv的激活水平以及其病理性。
最后，作者通过T细胞移植实验，发现Treg中TNFR2的存在能够在EAE发生后期（10天）起到抑制疾病严重程度的作用，而通过TNF注射人为抑制Treg中TNFR2的信号则会导致小鼠疾病严重程度升高以及存活率下降。
综上，一系列实验证据表明，内源性Treg细胞可通过在明EAE炎症发生过程中作用于靶组织来特异性抑制自身免疫性疾病，该发现为抗TNF治疗对患者带来的某些不良反应提供了机理性的见解