lncRNA调控肺癌细胞KRAS信号传递的内在机制
时间：2021-04-27 阅读：324
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野生型KRAS基因的复制被认为是癌细胞中KRAS激活的手段之一，往往伴随着患者存活率的下降。然而，野生型KRAS基因过表达与肺癌恶化之间的关系目前并不清楚。来自英国曼彻斯特大学的Michela Garofalo教授等人揭示了一种能够响应KRAS的lncRNA（KIMAT1），后者在细胞内的水平与KRAS的水平存在高度相关性。进一步研究表明，KIMAT1作为MYC的靶标，能够驱动肺脏肿瘤发生，而该效应是通过促进癌基因相关mRNA分子的加工以及抑制抑肿瘤相关miRNA的加工而达成的，DHX9与NPM1在此过程中扮演了相当重要的角色。
首先，研究者们对肺腺癌（LUAD）以及肺鳞癌（LUSC）患者来源的样本进行了基因组水平的分析，发现其中KRAS的拷贝数均明显高与正常群体。进一步分析表明，拥有较高KRAS拷贝数的肺癌患者村湖绿明显低于正常拷贝数的肺癌患者。通过对KRAS诱导的lncRNA进行分析，作者发现其中高的是名为KIMAT1的分子。KIMT1全长912nt，编码KIMT1的DNA序列位于21号染色体上，并且仅存在一个可变剪接体。此外，作者发现随着KRAS表达水平的升高，KIMAT1的表达量也会有明显上升，而沉默KRAS则会导致KIMAT1的表达量下调。这些结果表明KIMAT1受到KRAS的调节。
（图1，鉴定与KRAS相关的lncRNA分子）
为了理解KIMAT1在肿瘤细胞中的表达的调节机制，作者进行了CHIP分析。结果显示，编码KIMAT1的启动子区域富集了H3KEme3以及H3K27ac修饰，表明其处于高度活跃状态。进一步分析发现该区域能够特异性招募MYC蛋白。上述结果表明，KIMAT1的转录受到KRAS的影响，并且直接依赖于MYC的调节。
（图2，KIMAT1转录受MYC的直接调控）
之后，作者对KIMAT1的作用进行了充分的研究。单分子原为杂交（FISH）以及细胞亚组分分离实验结果表明，KIMAT1同时存在于细胞质与细胞核内。核酸干扰实验结果显示，KIMAT1的缠膜会影响癌细胞的存活，生长以及侵入性。在此基础上，作者对KIMAT1的作用分子机制进行了深入研究。结果显示，KIMAT1能够与DHX9以及NPM1蛋白发生直接相互作用，该作用对维持后两者的稳定性至关重要。KIMAT1以及其互作蛋白共同调节了KRAS下游的信号传导过程，并最终影响癌细胞的生存增殖以及其它功能。
（图3，KIMAT1对肺癌发生的促进作用）
综上，作者揭示了一种新的KRAS下游效应lncRNA分子——KIMAT1以及其对癌细胞的调节机制，该发现对于肺癌的进一步研究以及靶向KRAS通路的药物开发提供了新的思路。